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undecided L’irradiation des ganglions mammaires internes (ou parasternaux) dans les cancers du sein ? « Enfin » des réponses ! Et de nouvelles perspectives ?

 

Les ganglions mammaires internes représentent après les ganglions axillaires le deuxième site en importance de localisation des métastases ganglionnaires des cancers mammaires. Si dans les premiers temps thérapeutiques de ces cancers, des opérations majeures (et délabrantes : Halsted,…) les réséquaient dans le même temps que les ganglions axillaires et le sein (sinon la paroi thoracique), ces ganglions n’ont depuis les années 70 été traités que par des irradiations directes (champs « mammaires internes ») ou indirectes (champs « tangents » les prenant comme cibles en même temps qu’est irradié le « lit » tumoral, la paroi thoracique et/ou le sein). Leur irradiation a toutefois été longtemps questionnée et reste le sujet de controverses, ce pour plusieurs raisons :

- Les champs « directs » (antéro-postérieurs) peuvent (selon les caractéristiques des appareillages « irradiateurs » utilisés) irradier en partie le cœur (ce qui représente un risque, un problème potentiel en cas de chimiothérapie cardio-toxique ou de cœur déjà « fragile »

- Les champs « tangents » nécessitent pour leur part une dosimétrie pour éviter que ces ganglions ne soient sous dosés (ne reçoivent une irradiation insuffisante que pour y éradiquer d’éventuelles cellules métastatiques)

- Ces mêmes champs « tangents » irradient aussi, suivant la morphologie des patientes, le cœur (en cas de tumeur au niveau du sein gauche et avec les mêmes risques que précédemment évoqués) mais aussi une partie du poumon sous-jacent (là aussi avec des conséquences dommageables variables suivant la situation respiratoire de la malade)

- L’extension variable du cancer à ces ganglions (considérée parfois comme « négligeable »), la difficulté d’y diagnostiquer une évolution de la maladie, et, bien que l’importance de leur atteinte ait été depuis longtemps reconnue pour le pronostic des malades, de même et surtout enfin, le manque de données quant au bénéfice de leur irradiation pour les patientes ont amené nombre d’oncologues à en minimiser l’importance, sinon l’intérêt de leur irradiation

Une revue récente (1) fait bien l’état des lieux quant aux nombreuses publications sur le sujet et nous en reprenons ici quelques éléments :

- Pour des patientes ayant eu une mastectomie avec curage axillaire, l’étude multicentrique française de Hennequin et al (2) ne montre pas de différence en terme de survie à 10 ans entre radiothérapie ou non de la chaîne mammaire interne

- Pour des patientes avec ganglions axillaires envahis et/ou tumeur de localisation centrale ou médiane (parasternale), l’étude 22922 de l’EORTC actualisée à 10 ans (3) montre une tendance à l’amélioration, après irradiation de la chaîne mammaire interne (et des ganglions rétro et sus claviculaires), de la survie globale (82.3% versus 80.7% : p = 0.06), de l’intervalle libre (72.1% versus 69.1% : p = 0.04), de l’intervalle libre avant métastase à distance (78% versus 75% : p = 0.02) et de la mortalité liée au cancer mammaire (12.5% versus 14.4% : p = 0.02)

- Pour des patientes ayant bénéficié d’une tumorectomie et présentant des ganglions axillaires envahis (pT1ou pT2 pN1) ou des tumeurs (pN0) mais à haut risque, l’étude MA.20 (4) a montré un bénéfice de l’irradiation mammaire interne, non significatif, sur la survie globale (82.8% versus 81.8%) et la mortalité liée au cancer mammaire (10.3% versus 12.3%) mais significatif sur l’intervalle libre avant métastase à distance (86.3% versus 82.4% : p = 0.03) et pour les patientes avec récepteur hormonal négatif.

- Pour des patientes ayant bénéficié d’une mastectomie ou d’une tumorectomie et présentant un ou plusieurs ganglions axillaires avec macrométastases, l’étude du Danish Breast Cancer Study Group (avec un suivi médian de 8.9 ans) (5) montre avec l’irradiation mammaire interne une amélioration de la survie globale (76% versus 72% : p= 0.05), de la mortalité liée au cancer (21% versus 23% : p = 0.03) et de l’intervalle sans métastases à distance (73% versus 70% : p = 0.07).

L’analyse de ces différentes études est rendue complexe par les critères d’inclusion et les techniques d’irradiation utilisées mais montre globalement un bénéfice de l’irradiation mammaire interne pour ces patientes. Ce bénéfice peut toutefois apparaître limité (à 1.6 à 4% des patientes) et être questionné notamment p/r aux bénéfices actuels des nouvelles chimiothérapies utilisées depuis ou des traitements ciblant les patientes avec tumeur Her2Neu positives.

De quelques réflexions et perspectives… lympho-logiques bien sûr !

Un spécialiste du système lymphatique reste néanmoins quelque peu sur sa faim au bout de la lecture de ces travaux et ce pour les raisons suivantes qui devraient être prises en considération par les oncologues et radiothérapeutes s’intéressant au sujet :

- Vu que la chaîne ganglionnaire mammaire interne peut être constituée d’un unique ganglion et vu qu’elle se jette directement dans la circulation systémique (quand l’atteinte d’un –ou plusieurs- ganglion-s axillaires laisse une « garnison » ganglionnaire entre « l’envahisseur » et le corps humain), la présence de cellules métastatiques dans ce ou ces ganglions représente a priori un risque plus grand de se trouver devant une situation de cellules, soit pouvant métastasier plus rapidement (leur traitement éviterait alors qu’elles le fassent, améliorant alors le « distant disease free interval »), soit ayant déjà métastasié à distance (la question se poserait alors moins en termes de traitement loco-régional que de traitement systémique, le « distant disease free interval » en serait alors « raccourci » et « l’overall survival » altéré ?)

- Bien que les études passées soient randomisées, elles laissent quelque peu sujet à irritation dans une « ère » où le « ganglion sentinelle » fait maintenant partie intégrante du paysage thérapeutique cancéreux mammaire. Dans les approches méthodologiques utilisant des radio-colloïdes en injections intra-mammaires profondes péri-tumorales, la lymphoscintigraphie désigne de fait les patientes où le drainage lymphatique se fait vers ces ganglions. L’irradiation mammaire interne ne serait (ne devrait) plus (être) alors « systématique » (même si basée sur la localisation tumorale, la présence d’embols lympho-vasculaires ou l’atteinte ganglionnaire axillaire) mais raisonnée sur base de cette information anatomique…

- L’autre justification de l’approche « ganglion sentinelle » nous semble plus « prégnante ». Actuellement, la très grande majorité des chirurgiens se « limitent » à la lymphadénectomie sentinelle axillaire. Cette dernière est certes plus facile (et grevée de moins de complications, quoique le risque de lymphoedème du membre reste toujours présent). La lymphadénectomie sentinelle mammaire interne, par contre, nécessite une expérience certaine (dans le cadre de l’Institut Bordet, les complications n’ont été rencontrées que durant les 30 premiers cas), ce qui malheureusement limite(-rait) la technique et son utilité aux centres avec une patientèle en nombre conséquent. Dans le cadre des approches chirurgicales « conservatrices » (tumorectomies), la lymphadénectomie d’un ganglion sentinelle mammaire interne peut aussi nécessiter une deuxième incision et donc une deuxième cicatrice au niveau du sein, ce qui « freine » certains chirurgiens et représente certainement un élément à prendre en compte avec les patientes concernées. Néanmoins, la lymphadénectomie sentinelle mammaire interne et son résultat anatomo-pathologique ont deux implications théoriques majeures (dont les résultats pratiques restent –nous le concédons- à prouver) : si la sentinelle mammaire interne est non envahie, l’irradiation mammaire interne avec ses complications potentielles pourrait être évitée mais à l’opposé, si elle est envahie, l’indication d’un traitement systémique peut s’en trouver justifiée, sinon confortée et une irradiation de la chaîne mammaire interne (de ses ganglions en seconds relais de la sentinelle pN+) être alors « raisonnée » (6).

Radiothérapie mammaire interne pour cancer du sein : conclusions ?

Les données actuelles de la littérature plaident donc majoritairement en faveur du bénéfice de l’irradiation de ces ganglions… quoique « limité » à quelques pourcents des patientes. Bien que les effets secondaires de la radiothérapie restent un problème à prendre en considération (qui devraient être comparés à ceux de certains traitements systémiques…), l’application des nouvelles techniques d’irradiation devrait en réduire l’importance. En ces termes « bénéfices/risques », il nous semble surtout que cette radiothérapie pourrait être plus personnalisée…sur les bases « lympho-logiques » évoqués ci-avant.

Prof. Pierre BOURGEOIS et Dr Mirela ROMAN

Mots-clefs : cancer mammaire, ganglion mammaire interne, radiothérapie, ganglion sentinelle, pronostic, complications, revue, survie

1) Verma V, Vicini F, Tendulkar RD, Khan AJ, Wobb J, Edwards-Bennett S, Desai A, Shah C. Role of Internal Mammary Node Radiation as a Part of Modern Breast Cancer Radiation Therapy: A Systematic Review. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2016 Jun 1;95(2):617-31.

2) Hennequin C1, Bossard N, Servagi-Vernat S, Maingon P, Dubois JB, Datchary J, Carrie C, Roullet B, Suchaud JP, Teissier E, Lucardi A, Gerard JP, Belot A, Iwaz J, Ecochard R, Romestaing P. Ten-year survival results of a randomized trial of irradiation of internal mammary nodes after mastectomy. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2013 Aug 1;86(5):860-6.

3) Poortmans PM, Collette S, Kirkove C, Van Limbergen E, Budach V, Struikmans H, Collette L, Fourquet A, Maingon P, Valli M, De Winter K, Marnitz S, Barillot I, Scandolaro L, Vonk E, Rodenhuis C, Marsiglia H, Weidner N, van Tienhoven G, Glanzmann C, Kuten A, Arriagada R, Bartelink H, Van den Bogaert W; EORTC Radiation Oncology and Breast Cancer Groups. Internal Mammary and Medial Supraclavicular Irradiation in Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 23;373(4):317-27

4) Whelan TJ, Olivotto IA, Parulekar WR, Ackerman I, Chua BH, Nabid A, Vallis KA, White JR, Rousseau P, Fortin A, Pierce LJ, Manchul L, Chafe S, Nolan MC, Craighead P, Bowen J, McCready DR, Pritchard KI, Gelmon K, Murray Y, Chapman JA, Chen BE, Levine MN; 20 Study Investigators. Regional Nodal Irradiation in Early-Stage Breast Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 23;373(4):307-16.

5) Thorsen LB, Offersen BV, Danø H, Berg M, Jensen I, Pedersen AN, Zimmermann SJ, Brodersen HJ, Overgaard M, Overgaard J. DBCG-IMN: A Population-Based Cohort Study on the Effect of Internal Mammary Node Irradiation in Early Node-Positive Breast Cancer. J Clin Oncol. 2016 Feb 1;34(4):314-20.

6) Roman M, Karler L, Nogaret JM, Bourgeois P and Philippson C. Biopsies of the Internal Mammary Sentinel Lymph Nodes in Breast Cancer. J Surgery 2016 May Vol 4 Issue 1